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髓过氧化物酶(MPO): 心血管疾病检测的新兴标志物

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作者:协和洛克     点击数:6500      
ACS是一种常见的心血管疾病,是冠心病的一种严重类型。常见于中老年、高血压、糖尿病、高脂血症、腹型肥胖及有早发冠心病家族史的患者。大量研究表明,炎症和氧化应激是动脉粥样硬化的重要发病机制。
髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)主要存在于髓系细胞的嗜苯胺蓝颗粒中,是髓细胞的特异性标志,随着对MPO研究的深入,人们发现在ACS的不稳定斑块中存在大量活化的MPO及其氧化产物。MPO及其介导的反应产物有促动脉粥样硬化的作用,影响粥样斑块的稳定性,并通过放大氧化应激过程而引起ACS。

MPO的结构和生物学作用
MPO是一种亚铁血红素酶,来源于嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和小胶质细胞,是由两条重链和两条轻链组成的四聚体的糖基化蛋白。血液中95%的MPO是由活化的中性粒细胞脱颗粒后以胞吐方式释放到管腔的,占全部细胞蛋白质的4%。研究表明,白细胞总数与冠状动脉事件发生的危险性密切相关,且与冠状动脉性心脏病的严重程度有关。中性粒细胞和单核细胞膜表面的CD11b/CD18是由炎症诱导表达的,能够促进白细胞与内皮细胞的黏附。MPO是中性粒细胞所特有的酶,对MPO的检测被认为是反应中性粒细胞活性的优秀指标。
 
MPO的主要功能是在吞噬细胞内杀灭微生物,利用过氧化氢和氯离子产生次氯酸盐,并形成具有氧化能力的自由基。构成MPO-H2O2-卤素系统。研究发现,MPO不仅能杀灭吞噬于细胞内的微生物,而且可释放到细胞外,破坏多种靶物质,如肿瘤细胞、血小板、NK细胞、原虫、毒素等,对机体产生和调节炎症反应等多方面发挥作用。然而,在特定条件下,MPO催化反应生成过量的氧化剂(HOCl、3-氯化酪氨酸、酪氨酰基、硝基酪氨酸等),超过局部抗氧化剂的防御反应时,就会导致氧化应激和氧化性组织损伤。MPO还参与调节炎症反应的许多过程,MPO缺陷的中性粒细胞因过量的注入炎症部位而发生氧化反应,大量的超氧化物和氧化物形成,造成炎症部位组织细胞损伤。此外还有学者发现MPO能与DNA牢固结合形成复合物,有效保护DNA防止其在氧化过程中受损,从而保证髓系细胞的正常分化及功能。

 
    MPO致LDL发生氧化,造成血管损伤
 
促进动脉粥样硬化病变形成
动脉粥样硬化是一种慢性的炎性过程,炎症过程在动脉粥样硬化的发生、发展及并发症中起到关键作用。炎症时,中性多形核白细胞(polymorphonuclearneutrophils,PMNs)被激活后,MPO被释放入吞噬小体及细胞外,与过氧化氢 (H2O2)相互作用,生成一系列具有广泛生物学效应的活性氧,如次氯酸(HOCL)、二氧化氮(NO2)、酪氨酸等,其中HOCL是MPO产生的最重要的一种氧化剂,MPO-H2O2-HOCL系统在MPO的氧化体系中具有重要的生物学效应。MPO通过HOCL、NO2氧化途径或通过酪氨酸的硝化作用来氧化修饰低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白中的脂质、载脂蛋白及抗氧化剂成分,导致脂质充填的泡沫细胞形成,胆固醇逆向转运功能受损,从而增大富含胆固醇酯的脂核,促进斑块的发生发展。MPO作为一种具有催化活性的蛋白,它可以减少抗炎分子一氧化氮(NO)的水平,并可产生氧化剂前体如HOCL,酪氨酰基或NO2。研究发现,MPO还具有促炎性反应及激活细胞的特性,而这一特性不依赖它的催化活性。MPO与CD11b/CD18整联蛋白结合后黏附于外膜的中性粒细胞,从而激活细胞内信号级联放大,进而促使过氧化物的产生、脱粒和整联蛋白的表达,最终导致动脉粥样硬化斑块的形成。
 
MPO能够促进动脉粥样硬化的形成
 
预测ACS患者发生不良心血管事件
ACS患者,特别是对于肌钙蛋白(cTn)水平较低的患者,MPO能够识别那些将来发生心血管事件危险性较高的患者。有研究对血浆MPO水平进行了6个月的随访,记录患者的心肌梗死和死亡情况。结果显示,患者血浆MPO水平与血浆cTn、可溶性CD40受体、C反应蛋白(CRP)水平以及ST段的改变无关。但随着MPO水平升高(>350ug/L),心血管发病风险明显升高,对判断cTn水平低的ACS患者的危险性意义更大。MPO表达和活性增加先于cTn和CK-MB,甚至在患者发生胸痛的2h内,其水平明显升高,所以对胸痛患者而言,用MPO预测其是否发生ACS将有更重要的临床意义。
 
此外,MPO与糖尿病、脑缺血再灌注损伤、肾功能衰竭、慢性支气管炎等也存在一定的联系。
 
我国有超过2千万人的冠心病患者,每年有超过100万人被急性心肌梗死夺去生命。如何预测及识别出早期心肌梗死患者并及时治疗是提高其存活率的关键。MPO通过多种机制促进动脉粥样斑块形成,增加ACS的患病风险。大量研究数据表明MPO有别于传统的心血管疾病标志物,可以作为预测不良心血管事件发生的新兴标志物。随着人们对MPO的不断认识,其在冠心病的诊断、预后等方面的作用也将日益突出。
 
 

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